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2019/05/24
以大腸桿菌為研究對象，科學家們發現細菌產生耐藥性全過程！
在全世界範圍內，耐藥細菌的流行已經成為了嚴重的公共健康危機。很多人可能沒有意識到，在目前的歐洲，每年由於耐藥菌感染而死亡的患者人數已經相當於流感、肺結核以及HIV感染的死亡人數總和！據估計，倘若耐藥菌的肆虐無法得到控制，30年後，每年被耐藥細菌殺死的患者總數甚至要多於癌癥！
面對這壹興起的全球健康危機，科學家們正期望從多方面解決問題：有些科學家希望能開發具有全新作用機制的新藥，為人類帶來新的抗菌武器；有的科學家則期望搞清細菌為啥能快速產生耐藥性。
在今日最新出版的《科学》杂志上，来自法国的一支研究团队利用先进的显微成像技术，清楚地看到了耐药性如何在细菌之间“传导”。显微镜下的画面，像极了武林高手给后辈传授功力。
我们来具体看一下这项研究。首先，科学家们决定使用大肠杆菌来作为研究对象，而所测试的抗生素则为常见的四环素。先前已经有不少研究发现，耐药的大肠杆菌会在细胞膜上形成一种“解毒泵”，把有毒性的四环素从细胞内排出去，从而减少四环素对自身的杀伤。
可怕的是，这种耐药性“会传染”！科学家们将两种大肠杆菌混在一起培养，其中一种能被四环素杀伤，另一种则对四环素有耐药性。结果仅过了3个小时，就有70%的细菌从不耐药变为了耐药！
这是为什么呢？进一步的研究发现，为细菌“解毒”的泵，其DNA存在于细菌内的质粒上。这是一种小型的环状DNA，能够在细菌和细菌之间传递。也就是说，耐药细菌很有可能把自己的解毒秘诀通过质粒，“传授”给了没有耐药性的细菌。这解释了后者为啥能快速产生耐药性。
为了更好地了解耐药性产生的过程，研究人员们设计了一种精妙的荧光系统：在对四环素敏感的大肠杆菌里，他们加上了一种特殊的荧光蛋白。当带有“解毒泵”的质粒进入这些细菌时，这种特殊的荧光蛋白就会在进入的位置富集，产生几个小亮点，宣告“传功”的开始。
▲本荧光系统的图示（图片来源：参考资料[1]）
而在负责“传功”的质粒上，研究人员们又添加了另一种荧光蛋白。一旦细菌开始表达这些“解毒泵”，就会相应发出荧光，彰显细菌“耐药武功大进”。
在这套荧光系统的帮助下，科学家们发现仅需1-2个小时，编码“解毒泵”的单链DNA就会在细菌体内变成双链DNA，然后快速翻译成蛋白质，为细菌带来四环素的耐药性。
这一发现虽然清楚地解释了细菌耐药性的产生，却也给研究人员们带来了一个巨大的谜团：四环素的作用机理正是抑制蛋白翻译，凭啥这些“解毒泵”还会快速合成？
进一步的探索回答了这一悖论：原来几乎在所有细菌里，都自带另一种叫做AcrAB-TolC的“通用解毒泵”。它不如“四环素解毒泵”那么有效，却也能将少量的四环素排出细胞外，让细菌得以保持最低限度的蛋白合成功能。一旦这些细菌遇上“传功”的耐药菌，还是可以合成“四环素解毒泵”，让自己持久耐药。
▲《科学》杂志为本研究做了专文评述，指出抑制“通用解毒泵”的重要意义（图片来源：参考资料[2]）
研究人员指出，这个发现让我们对细菌的耐药性产生有了更新的理解。它不但让我们认识到了“通用解毒泵”的重要性，还了解了“四环素解毒泵”产生的时间可以有多短。“我们可以考虑一种组合疗法，将抗生素和‘通用解毒泵’抑制剂联合起来，”本研究的通讯作者Christian Lesterlin教授说道：“要预估这种抑制剂的临床应用还为时尚早，但考虑到能够减少抗生素耐药性，并预防耐药性传到其他种的细菌里，现在这一领域已经有大量的研究正在开展。”
我们期待有朝一日，科学家们能顺利找到阻断细菌“传功”的方法，杜绝耐药性的大规模爆发。
参考资料：
[1] Sophie Nolivos et al., (2019), Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer, Science, DOI: 10.1126/science.aav6390
[2] Vanessa R. Povolo and Martin Ackermann, (2019), Disseminating antibiotic resistance during treatment, Science, DOI: 10.1126/science.aax6620
[3] The extraordinary powers of bacteria visualized in real time, Retrieved May 23, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/ind-tep052319.php
(来源：新浪医药，不代表普拜尔-PRO BIOTECH 观点）