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2019/05/15 乳腺癌最新的研究進展

乳腺癌是嚴重威脅女性生命健康的最主要癌症之一，本文中小編盤點了關於乳腺癌發病機制、復發、轉移和治療相關的最新研究進展，分享給大家。
【1】eLife：發現乳腺癌復發的新機制
DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.43653.001
對於許多自認為已經戰勝乳腺癌的女性來說，多年後乳腺癌捲土重來是一個特別殘酷的事情，而目前研究人員對於乳腺癌復發的原因和方式沒有明確的答案。現在，杜克癌症研究所的一個研究小組已經披露了一些極其未知的細節，這些細節可能會導致開發潛在的策略來阻止這一過程。
在老鼠身上進行的實驗中，研究人員追蹤了一系列的事件，這些事件使得一小部分耐治療的癌細胞能夠從休眠中醒來、生長和擴散，相關研究結果發表在《eLife》上。“這些是治療後遺留下來的癌細胞，我們對它們知之甚少，因為我們看不到它們。”杜克大學藥理學和癌症生物學系助理教授、該研究通訊作者James V. Alvarez博士說道:“它們的數量太少了，因此無法在乳房x線照相術或PET掃描中顯示出來。但是通過使用複製復發性HER2陽性乳腺癌的小鼠模型，我們能夠找到治療後存活下來的殘餘癌細胞，並對它們進行研究。復發性HER2陽性乳腺癌折磨著大約20%的女性。”
Alvarez和他的同事們（包括第一作者Andrea Walens）發現這些殘留的、難以殺死的腫瘤細胞不像原來的癌細胞那樣生長和增殖迅速。相反，它們會潛伏下來，開始與周圍的細胞、尤其是免疫系統的細胞進行複雜的相互作用。隨著時間的推移，它們會啟動一群被稱為細胞因數的小信號蛋白，而細胞因數是免疫細胞的重要交流方式。由於細胞因數的作用，免疫細胞會迅速到達腫瘤部位，而巨噬細胞是這些應答免疫細胞中數量最多的一種，它是一種白細胞，能消化細胞碎片並分泌沉積一種膠原蛋白，這種膠原蛋白對休眠癌細胞的蘇醒和再次生長非常重要。
【2】Cell：大規模乳腺癌細胞組成分析帶來新型治療方法
DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.005
蘇黎世大學和IBM Research的研究人員調查了100多個乳腺腫瘤中癌細胞和免疫細胞的不同組成。他們發現侵襲性腫瘤通常由單一類型的腫瘤細胞控制。如果某些免疫細胞也存在，那麼針對特定乳腺癌患者群體的免疫治療可能會取得成功。

圖片來源：Cell

研究人員發現，先前認為惡性腫瘤中腫瘤細胞多樣性更高的假設是錯誤的。在大多數情況下更具侵襲性的腫瘤由單一類型的腫瘤細胞所控制，這種腫瘤細胞通常表現出高度的突變。“我們觀察的每個腫瘤的細胞組成都是獨一無二的，每個病人的細胞組成都不一樣。這可能是我們治療乳腺癌如此困難的原因之一，” Wagner說道。
與此同時，科學家們還發現了惡性腫瘤之間腫瘤相關免疫系統的相似性。在一組乳腺癌患者中，他們發現了大量不活躍的免疫細胞，這些細胞通過免疫療法被成功啟動，從而可以對抗肺癌和皮膚癌。這包括以前被認為不適合用免疫療法治療乳腺癌的患者。因此，對腫瘤的整個腫瘤細胞和免疫細胞的全面分析可以為精確醫學治療提供良好的基礎。
【3】Nutr Res：意外！吃核桃可以抑制乳腺癌！
DOI: 10.1016/j.nutres.2019.03.004
馬歇爾大學的一項新研究表明，核桃的攝入量是抑制乳腺癌生長和病人存活的一個重要因素。馬歇爾大學Joan C. Edwards醫學院生物醫學科學系教授W. Elaine Hardman帶領的一個馬歇爾大學研究小組發現，每天吃兩盎司核桃，持續兩周左右，可顯著改變確診乳腺癌患者的基因表達。這個試驗性的臨床試驗是馬歇爾大學一系列相關研究的最新成果，這些研究將飲食中的核桃與乳腺癌的生長、存活和轉移聯繫在一起。
這項研究發表在近日出版的《Nutrition Research》雜誌上。Hardman說:“食用核桃減緩了乳腺癌的生長，降低了老鼠患乳腺癌的風險。在這項研究的基礎上，我們的團隊猜想食用核桃會改變病理確診乳腺癌患者的基因表達，從而降低乳腺癌的生長和提高存活率。”
在這項初步的臨床試驗中，研究人員招募了乳房腫塊足夠大的患者進行了研究和病理活檢，並將她們隨機分為食用核桃組和對照組。在活組織切片採集之後，核桃組的女性開始每天食用兩盎司核桃，直到進行後續手術。病理研究證實，所有參與試驗的女性都患有乳腺癌。在活組織檢查後大約兩周的手術中，研究人員從乳腺組織中收集了額外的樣本。
研究人員比較了每個女性基因表達的變化。RNA測序表達譜顯示，腫瘤中456個已鑒定基因的表達由於核桃的食用而發生了明顯的變化。分析顯示，促進細胞凋亡和細胞粘附的通路被啟動，而促進細胞增殖和遷移的通路被抑制。
【4】Cancer Cell：新成像技術揭示乳腺癌的可塑性
DOI: 10.1016/j.ccell.2019.02.010
沃爾特和伊麗莎霍爾醫學研究所的研究人員開發了一種新的成像技術，可以看到腫瘤內癌細胞進化的關鍵步驟，這可能揭示乳腺癌如何逃避治療。利用乳腺癌的實驗室模型，研究人員能夠以以前無法達到的高解析度從三維角度觀察腫瘤。這揭示了癌細胞是如何從乳腺導管的癌前細胞發育而來的，以及隨著時間的推移腫瘤中發生的變化。

圖片來源：Cancer Cell

這項最近發表在《Cancer Cell》雜誌上的研究表明，乳腺癌細胞本質上是可變的，從一種細胞類型轉變為另一種細胞，在分子水準上類似於更容易擴散的細胞。乳腺正常細胞向癌細胞的轉化經歷了許多階段，“癌前”細胞進化為早期癌細胞，隨後癌細胞可能發生變化，使細胞更有可能從腫瘤擴散出去。到目前為止，還不可能在整個腫瘤中看到單個克隆體——由單個癌前細胞衍生而來的“姐妹”細胞。
新的成像技術使研究小組能夠檢查乳腺癌前癌細胞發展成腫瘤的頻率，並觀察腫瘤細胞的行為。這項研究由Anne Rios博士、Jane Visvader教授和Geoff Lindeman教授領導，他們來自沃爾特和伊麗莎霍爾研究所。Visvader教授說:“利用一種新的成像技術，我們發現只有一小部分癌前細胞會發展成腫瘤。相反，一旦腫瘤形成，我們發現它的細胞很可能經歷所謂的‘上皮-間質轉化’(EMT)。這是“分子景觀”的一種變化——細胞內的基因被打開或關閉，將其從“上皮”形式轉變為“間充質”形式，這具有生長優勢。我們的模型表明，EMT並非罕見事件，而是乳腺腫瘤細胞的固有特徵。”
【5】Cancer Prev Res：小心！重複使用的食用油會促進乳腺癌轉移
DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-18-0220
目前存在一些關於反復使用的煎炸油與有害健康結果之間關係的報告，但關於食用反復使用的煎炸油和乳腺癌進展的影響方面的研究卻很少。為此，來自伊利諾大學香檳分校的研究人員採用晚期乳腺癌小鼠模型和體內生物發光成像技術，對食用新鮮大豆油(soybean oil，SBO)和重複利用的煎炸油(thermally abused frying oil，TAFO)的動物體內4T1腫瘤細胞的轉移過程進行了監測，相關研究成果於近日發表在《Cancer Prevention Research》上。
生物螢光和組織學檢查表明，與攝入SBO相比，攝入TAFO導致的轉移性肺腫瘤數量顯著增加。此外，食用含TAFO飲食的動物體內肺轉移瘤細胞增殖的Ki-67標記物增加了1.4倍，對肝臟組織的RNA測序分析結果顯示，飲食誘導了肝臟基因表達的調節。
研究人員表示許多癌症生物學家正試圖瞭解轉移部位發生了什麼，以便為腫瘤的生長做好準備，而他們試圖揭示乳腺癌轉移可能不僅僅是由於某種固有的生物學機制導致，生活方式相關的因素也可能是誘因。如果飲食提供了一個降低乳腺癌倖存者風險的機會，那麼它就可以幫助他們控制自身健康。
【6】Nature重磅:乳腺癌耐藥，可能與富含亮氨酸的飲食有關！
DOI: 10.1038/s41586-019-1126-2
現在，貝斯以色列女執事醫療中心(Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC)癌症中心的一組研究人員發現，在ER+乳腺癌中，亮氨酸的水準與他莫昔芬耐藥性的發展之間存在一種意想不到的關係。在Senthil K. Muthuswamy博士的帶領下，研究人員進一步確定了一種可以將亮氨酸導入細胞並調節ER+乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感性的關鍵蛋白，相關研究結果於近日發表在《Nature》上。該研究揭示了一種克服ER+乳腺癌患者內分泌藥物耐藥性的潛在新策略。
“產生耐藥性和轉移性腫瘤的ER+乳腺癌患者生存期很短,通常小於5年,因為他們的治療選擇很有限,“Muthuswamy說道,他是BIDMC癌症研究所的細胞生物學專案主任和轉化研究副主任。“我們在實驗室的發現表明，降低亮氨酸水準會抑制腫瘤細胞的增殖，而增加亮氨酸水準則會增強癌細胞的增殖。”此外，這些發現也為低亮氨酸飲食可能帶來好處提供了證據。

圖片來源：Nature

“因為動物蛋白比植物蛋白含有更多的亮氨酸，因此這項研究有助於找到一種飲食干預策略來幫助ER+乳腺癌患者，”Muthuswamy說。“我們的研究並不意味著動物蛋白會促進乳腺癌細胞的生長——只是降低亮氨酸水準對診斷為ER+乳腺癌的患者有益。”令人驚訝的是，科學家們還發現，對他莫西芬產生耐藥性的細胞仍能在亮氨酸水準較低的條件下生長。
進一步的研究表明，細胞表面的一種叫做SLC7A5的蛋白質是將亮氨酸轉運到細胞中所必需的，在對他莫西芬具有抗藥性的細胞中，這種蛋白質的含量更高。提高SLC7A5水準可以使細胞吸收更多的亮氨酸，足以使乳腺癌細胞對他莫西芬產生耐藥性，而使用化學抑制劑抑制SL7A5則足以縮小小鼠ER+腫瘤。
這一發現與之前的報導一致，即減少總亮氨酸攝入量可以改善代謝健康。在齧齒類動物的研究中，減少飲食中總蛋白的含量可以改善新陳代謝健康和壽命。最近對人類和小鼠的研究表明，低亮氨酸飲食也能提供類似的好處。由於蛋白質的限制會使其難以滿足日常的營養需求，因此低亮氨酸植物蛋白組成的飲食可能是ER+乳腺癌患者更好的選擇。
【7】新方法可以顯著抑制乳腺癌轉移
Preventing triple negative breast cancer from spreading
密蘇裡大學的研究人員現在發現，聯合藥物治療可以將三陰性乳腺癌擴散到身體其他部位的幾率降低50%。“大多數死于乳腺癌的患者（尤其是三陰性乳腺癌）都是由於癌症轉移。“獸醫學院和道爾頓心血管疾病研究中心腫瘤新生血管學教授和生物醫學科學教授Salman Hyder說道。“目前我們缺乏治療三陰性乳腺癌的化療方法。因此，人們服用有毒的非特異性藥物。我們想看看這種聯合療法是否能提供一種新的無毒的治療方案。”
這項研究是在Hyder實驗室之前的研究基礎上進行的，使用的是已經擴散到肺部的人類轉移癌小鼠。研究人員想看看之前發現的兩種藥物——恢復p53蛋白殺死癌細胞的能力的APR-246和靶向血管殺死癌細胞的2aG4——是否對轉移性三陰性乳腺癌有影響。Hyder表示研究結果很有希望。Hyder說:“當兩種化合物單獨使用時，癌症轉移結節的數量會減少，而當兩種化合物聯合使用時，癌症轉移結節減少的數量會增加。更重要的是，如果把兩種藥物聯合使用，患乳腺癌的老鼠數量會減少50%。”
【8】顛覆認知！Science子刊發文揭示三陰性乳腺癌耐受化療竟然是暫態可逆的！
DOI: 10.1126/scitranslmed.aav0936
德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員發現，三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)細胞並不是通過獲得永久性的適應性對一線或新輔助化療產生耐藥性，而是通過短暫地開啟保護細胞的分子通路獲得耐藥性。這項研究於近日發表在《Science Translational Medicine》(Science Translational Medicine)上，該研究還發現了TNBC的一個弱點，可能為耐藥TNBC提供一種新的治療選擇。在這些被啟動的途徑中，有一個代謝過程，被稱為氧化磷酸化，可以被MD安德森癌症研究中心開發的小分子藥物靶向。
為了研究TNBC細胞是如何對治療產生耐藥性的，研究人員利用由MD安德森的乳腺癌Moon Shot領導的ARTEMIS臨床試驗中登記的患者的腫瘤樣本，創建了TNBC的小鼠模型，即患者來源的異種移植(patient-derived xenografts, PDXs)。註冊參加ARTEMIS臨床試驗的患者在接受新輔助化療前後接受了腫瘤活檢，這使研究人員能夠研究為什麼有些腫瘤具有耐藥性，並用於發現更有效的策略，使更多的患者獲得治療。這項工作是MD安德森登月計畫的一部分，該計畫旨在加速科學發現向臨床進展的發展，從而挽救病人的生命。
Piwnica - Worm的團隊發現了幾種PDX模型，它們一開始對化療有反應，但最終產生了耐藥性，並恢復了腫瘤的生長。然而，如果停止治療，殘餘腫瘤再次對化療敏感，說明耐藥性是暫時的。研究人員發現腫瘤在治療過程中表現出明顯的變化，但再生腫瘤與治療前相似。此外，對單個腫瘤細胞的分析顯示，治療後腫瘤細胞的異質性保持不變，這表明化療並沒有選擇一小部分耐藥細胞。基因表達變化的表徵揭示了一組耐藥狀態下被啟動的通路，這些通路在停止化療時會被關閉。研究人員表示，取自ARTEMIS臨床試驗的患者樣品反映了這些分子的許多變化。
為了尋找新的治療靶點，研究人員發現這些細胞已經依賴於氧化磷酸化來產生能量。而這個途徑是IACS-10759的靶標，這是MD安德森的治療發現部門發現並開發的第一個小分子。在化療後用IACS-10759治療PDX小鼠時，研究人員觀察到協同效應，表明先後使用化療藥物和IACS-10759治療可以延長治療反應時間。IACS-10579目前正在處於多種血液學和實體癌症的臨床試驗中。
【9】Nature：糖皮質激素促進乳腺癌轉移
DOI:10.1038/s41586-019-1019-4.
腫瘤內部或原發性腫瘤與轉移瘤之間的多樣性（稱為患者內部腫瘤異質性）是在疾病進展過程中形成的，是治療的一個嚴重障礙。腫瘤轉移是癌症的一種致命性特徵，然而，作為轉移級聯反應中的最為複雜的步驟，腫瘤定植機制仍然是不清楚的。更清晰地瞭解患者內部腫瘤異質性（intra-patient tumour heterogeneity）和腫瘤轉移的細胞和分子過程對個性化癌症治療的成功至關重要。
在一項新的研究中，來自瑞士巴塞爾大學的研究人員通過對人源性腫瘤異種移植（PDX）的小鼠模型中的腫瘤和匹配性轉移瘤進行轉錄譜分析，在遠處的轉移瘤中發現了癌症位點特異性表型和增加的糖皮質激素受體活性。相關研究結果於2019年3月13日線上發表在Nature期刊上，論文標題為“Glucocorticoids promote breast cancer metastasis”。

圖片來源：Nature

糖皮質激素受體介導應激激素和這些激素的合成衍生物的作用，其中這些合成衍生物在臨床上廣泛用作抗炎劑和免疫抑制劑。這些研究人員發現在乳腺癌進展過程中，應激激素的增加導致遠處轉移瘤位點中的糖皮質激素受體啟動、定植增加和存活率下降。他們的轉錄組學、蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學實驗表明糖皮質激素受體參與了腫瘤轉移多個過程的啟動和激酶ROR1表達的增加，這兩者都與存活率下降相關聯。在臨床前模型中，剔除ROR1減少了轉移瘤生長並延長了存活期。
【10】Nature：重大突破！老藥二甲雙胍和血紅素組合有望治癒三陰性乳腺癌！
DOI：10.1038/s41586-019-1005-x
據估計，大約15%-20%的乳腺癌患者為三陰性乳腺癌患者，即患者機體缺失三種關鍵的治療靶點：雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因數受體2，由於缺少這些靶點，大部分三陰性乳腺癌患者都會接受標準化療，而不是首選的靶向性藥物，三陰性乳腺癌（TNBC）會不相稱地影響年輕女性、非洲裔女性和攜帶BRCA1基因突變的女性。由於缺少治療TNBC的有效療法，因此很多研究人員都在奮力研究尋找新型的藥物靶點，在這一過程中，來自芝加哥大學的研究人員就發現一對新型武器—兩種古老的藥物，當其對患癌小鼠進行治療時能夠產生令人鼓舞的結果，相關研究結果刊登於國際雜誌Nature上。研究者Marsha Rosner博士表示，我們能夠通過重新定向這兩種古老藥物（二甲雙胍和血紅素）來治療當前無法靶向治療的耐受性乳腺癌。
二甲雙胍和血紅素在開發之初並不是用來治療癌症的，1922年研究人員發現了二甲雙胍，從1957年開始其被用於臨床中，用以治療2型糖尿病，二甲雙胍能降低肝臟中葡萄糖的產生，並增加機體胰島素的敏感性；2016年二甲雙胍成為了美國第四大處方藥物，當年的處方單超過了8100萬張。儘管癌症在糖尿病患者中非常常見，但服用二甲雙胍治療糖尿病的患者並不易患上癌症，這種藥物擁有一種直接的抗癌效應，其能抑制腫瘤細胞的增殖。而另外一種名為血紅素的藥物在市場上成為泛血紅素（panhematin），其同樣是一種老藥，1853年科學家們首次將其從血液中結晶出來，目前用於治療機體血紅素合成缺陷症，這些缺陷會誘發卟啉症（紫質症），很多患者通過注射分離自加工紅細胞中的泛血紅素來治療疾病。這項研究中，研究人員首次利用兩種古老藥物來治療乳腺癌，文章中他們揭示了這些藥物的作用機理。
研究者Joseph Wynne博士說道，BACH1低水準的三陰性乳腺癌患者和高水準線粒體基因表達的患者很有可能單獨對二甲雙胍產生反應，而高水準BACH1和線粒體基因表達水準較低的癌症患者或許會對二甲雙胍產生耐受性，而本文研究結果表明，在二甲雙胍療法基礎上加入血紅素療法就能使得癌症患者對二甲雙胍再次產生反應；此外研究者指出，BACH1能夠作為線粒體代謝的關鍵調節子，同時其也是三陰性乳腺癌患者對二甲雙胍是否產生反應的主要決定子，此前研究人員並未闡明BACH1在代謝調節過程中扮演的關鍵角色，本文研究中研究人員就對此進行了深入研究。

（文章来源：生物穀；不代表普拜尔观点）

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